Una singola proteina è in grado di spianare la strada alle metastasi cerebrali del tumore al seno più aggressivo e di "addormentare" le difese immunitarie del cervello. A smascherarla è stato un gruppo di ricercatori della Wake Forest University School of Medicine, in uno studio pubblicato sulla rivista Neuro-Oncology. La proteina imputata si chiama SIRPα ed è nota fino ad oggi soprattutto per il suo ruolo di regolatore esterno nelle cellule immunitarie. I ricercatori hanno scoperto che nelle forme di tumore al seno triple-negativo, una variante del tumore priva dei tre recettori standard usati come bersaglio dalle terapie classiche, la proteina agisce direttamente dall'interno della cellula tumorale, trasformandola in una minaccia ad alta mobilità.
Lo studio
"La biologia delle metastasi cerebrali è incredibilmente complessa e abbiamo urgente bisogno di modi migliori per prevenirle e trattarle", spiega Soto-Pantoja, autore principale e docente di biologia del cancro della Wake Forest University School of Medicine. "I nostri risultati suggeriscono che SIRPα aiuta a rendere le cellule tumorali più aggressive e allo stesso tempo modifica l'ambiente cerebrale in modi che aiutano quelle cellule a sopravvivere", aggiunge. Per giungere a queste conclusioni, la ricerca ha combinato diverse linee di indagine biologica e clinica. In primo luogo, il team ha analizzato i dati clinici e i campioni di tessuto tumorale umano provenienti da pazienti affette da tumore al seno triple-negativo. Questo confronto ha rivelato una presenza anormalmente elevata di SIRPα nelle cellule maligne, in particolare nei casi in cui il tumore si era già diffuso al cervello, associando livelli alti della proteina a una prognosi peggiore.
Il meccanismo
Per comprendere il meccanismo esatto, i ricercatori hanno condotto esperimenti in laboratorio su colture cellulari e modelli preclinici progettati per replicare la diffusione metastatica. Attraverso l'osservazione microscopica dei processi metabolici, lo studio ha documentato un doppio effetto provocato da SIRPα. Da un lato, la proteina modifica il comportamento dei mitocondri, ovvero le centrali energetiche interne della cellula. Quando SIRPα è presente in elevate quantità, induce la cosiddetta fissione mitocondriale, frammentando i mitocondri in unità più piccole. Questa riorganizzazione strutturale dell'energia aumenta l'agilità e la capacità di movimento delle cellule tumorali, rendendole idonee a migrare e a colonizzare tessuti distanti come il cervello. Dall'altro lato, lo studio ha dimostrato come le cellule tumorali riescano ad alterare il microambiente cerebrale una volta giunte a destinazione. SIRPα stimola la produzione di fibronectina, una proteina strutturale della matrice extracellulare. La presenza prolungata di fibronectina deattiva progressivamente la microglia, la prima linea di difesa immunitaria del cervello. "Una delle scoperte più intriganti è stata che le cellule tumorali sembravano indebolire la risposta delle cellule immunitarie del cervello", evidenzia Soto-Pantoja. "Questo crea un ambiente più favorevole alla crescita e alla sopravvivenza delle cellule tumorali, e SIRPα sembra svolgere un ruolo importante in questo processo", aggiunge.
Nuove terapie
Nella fase di verifica preclinica, il team ha provato a inibire o ridurre la presenza di SIRPα nei modelli di laboratorio. Questa operazione ha prodotto un rallentamento netto nello sviluppo della massa tumorale, riducendo la quantità di tumore insediato nel cervello e ritardando la comparsa di nuove metastasi. Inoltre, l'inibizione della proteina ha invertito il processo di soppressione immunitaria, permettendo alle cellule difensive del cervello di riprendere la loro normale attività d'attacco. Fino ad oggi, i farmaci sperimentali indirizzati verso la via di segnalazione CD47-SIRPα si sono concentrati quasi esclusivamente sul potenziamento dei globuli bianchi. I dati di Wake Forest dimostrano invece che il bersaglio può essere colpito con un duplice obiettivo: bloccare la migrazione energetica interna della cellula tumorale e allo stesso tempo impedire che il cervello diventi un ambiente protetto per il cancro. I prossimi passaggi della ricerca valuteranno se l'inibizione di SIRPα possa essere integrata in sicurezza con le immunoterapie esistenti nei pazienti.
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