Una nuova classe di molecole sperimentali potrebbe rappresentare un importante passo avanti nella lotta contro il cancro, rendendo radioterapia e chemioterapia più efficaci e, in prospettiva, consentendo di utilizzare dosi inferiori, con un minore impatto sui pazienti. Si tratta degli inibitori Ku-DBi, sviluppati da un gruppo di ricercatori della Wayne State University e della Indiana University, concepiti per colpire uno dei principali sistemi di difesa delle cellule tumorali: il meccanismo di riparazione del DNA. La novità dello studio risiede soprattutto nel cambio di strategia. Finora gran parte della ricerca si era concentrata sull’inibizione diretta della proteina DNA-PK, un enzima fondamentale nei processi di riparazione del DNA ma difficile da bloccare senza provocare effetti indesiderati. Il nuovo approccio, invece, interviene ancora più a monte del processo.
Il meccanismo
Le molecole Ku-DBi prendono infatti di mira Ku70/80, il complesso proteico che rappresenta il primo “sensore” delle rotture del DNA. Quando il materiale genetico subisce un danno, Ku70/80 è la prima struttura a riconoscerlo e ad attivare la macchina cellulare incaricata di ripararlo. Impedendo a questo sensore di legarsi al DNA danneggiato, i ricercatori riescono di fatto a “disattivare l’allarme”: la cellula tumorale non è più in grado di riparare i danni provocati dalla radioterapia o dalla chemioterapia e va incontro alla morte.
“Questo studio propone un approccio innovativo per rendere i tumori più vulnerabili alle terapie che danneggiano il DNA, come la radioterapia e la chemioterapia”, spiega Sabrina Arena, professoressa associata del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e direttrice del Laboratorio di Genetica Traslazionale del Cancro presso l’Istituto di Candiolo – IRCCS.
“Invece di bloccare direttamente l’attività di DNA-PK, una proteina coinvolta nella riparazione del DNA e da tempo considerata un promettente bersaglio terapeutico, i ricercatori puntano a Ku70/80, il “sensore” che riconosce per primo le rotture del DNA e avvia l’intero processo di riparazione, intervenendo quindi sul primissimo evento della risposta al danno», osserva la ricercatrice. Secondo Arena, se i risultati saranno confermati dagli studi clinici, questa strategia potrebbe avere ricadute molto importanti. “Potrebbe aumentare l’efficacia delle terapie antitumorali, ridurre lo sviluppo di resistenze ai trattamenti e aprire nuove opportunità terapeutiche basate sulla cosiddetta letalità sintetica nei tumori che dipendono in modo particolare dai meccanismi di riparazione del DNA”.
I risultati dei test preclinici
Le prime sperimentazioni sono state condotte su modelli preclinici di laboratorio, in particolare su tumori difficili da trattare come il carcinoma del polmone. I risultati hanno mostrato che gli inibitori Ku-DBi riescono a penetrare efficacemente nelle cellule tumorali, rendendole molto più sensibili agli effetti delle radiazioni. Il principio biologico alla base di questa strategia è quello della letalità sintetica, un approccio che negli ultimi anni ha assunto un ruolo sempre più importante nell’oncologia di precisione.
In pratica, il tumore presenta già una vulnerabilità genetica legata ai propri difetti di riparazione del DNA. Bloccando farmacologicamente anche la via controllata da Ku70/80, le cellule cancerose perdono ogni possibilità di sopravvivere ai danni genetici accumulati e vengono eliminate, mentre le cellule sane, che dispongono di sistemi di riparazione funzionanti, risultano molto meno esposte agli effetti del trattamento. Prima di un eventuale impiego nella pratica clinica saranno però necessari studi sull’uomo per verificarne la sicurezza, il dosaggio ottimale e l’effettiva efficacia nei diversi tipi di tumore.
La ricerca italiana sulle vulnerabilità dei tumori
Il lavoro pubblicato dai ricercatori statunitensi si inserisce in un filone di ricerca sempre più promettente, che punta a individuare le fragilità genetiche delle cellule tumorali per colpirle in modo selettivo. Su questo fronte si colloca anche uno studio recentemente pubblicato sulla rivista EMBO Molecular Medicine dal gruppo guidato da Sabrina Arena. Il team dell’Università di Torino e dell’Istituto di Candiolo ha infatti individuato un nuovo punto debole nel carcinoma del colon-retto metastatico resistente alle terapie mirate anti-EGFR.
La ricerca ha dimostrato che, nonostante la loro apparente aggressività, queste cellule tumorali accumulano numerosi danni al DNA e riescono a sopravvivere soltanto grazie all’azione della proteina WEE1, che funziona come una sorta di “freno di sicurezza” del ciclo cellulare.
Bloccando farmacologicamente WEE1 e associando questo trattamento alla chemioterapia tradizionale, i ricercatori sono riusciti a eliminare questo meccanismo di protezione. Le cellule tumorali continuano così a replicarsi senza riuscire a correggere gli errori genetici accumulati, fino a raggiungere un livello di instabilità incompatibile con la sopravvivenza e andare incontro all’autodistruzione. I risultati ottenuti negli organoidi, mini-tumori coltivati in laboratorio a partire da cellule prelevate direttamente dai pazienti, sono apparsi particolarmente promettenti e potrebbero aprire la strada a future sperimentazioni cliniche dedicate ai malati che non rispondono più alle terapie oggi disponibili.
Sebbene entrambe le ricerche siano ancora nella fase preclinica, confermano una direzione sempre più chiara dell’oncologia moderna: non limitarsi a colpire direttamente il tumore, ma sfruttarne le debolezze biologiche per renderlo incapace di difendersi dalle terapie, aumentando l’efficacia delle cure e riducendo, al tempo stesso, il rischio di tossicità per i pazienti.
Valentina Arcovio